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創(chuàng)傷后應激障礙（PTSD）動物模型的研究進展
日期：2025-04-24 11:43
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摘要：
創(chuàng)傷后應激障礙（PTSD）動物模型的研究進展
[摘要]多種創(chuàng)傷后應激障礙(post-traumatic stress disorder,PTSD)的動物模型已建立，其中*常用的是強迫游泳、電擊和捕食者模型等，其病理變化及行為學表現(xiàn)與人類PTSD表現(xiàn)相似，是研究PTSD的病因、發(fā)病機制、****的較可靠的實驗模型。
[關鍵詞]PTSD 動物模型 研究進展 應激
Research progress on the animal model of the post-traumaticstress disorder( PTSD) yerui shiyuxiu
[Abstract]Several kinds of PTSD animal models have beenestablished. Among these animals, the forcing swimming model, thefootshock model and the predator exposure model are the most oftenused because of the similar pathological changes and behaviorfeatures to the PTSD patients. So they are the reliableexperimental animal models for studying the etiology, pathogenesis,drug treatment of PTSD.
[Key words] Post-traumatic stress disorder; Animal model;research progress; stess
創(chuàng)傷后應激障礙(post-traumatic stressdisorder,PTSD)是指在強烈的精神創(chuàng)傷后發(fā)生的一系列心理、生理的應激反應所表現(xiàn)出的一系列臨床綜合征。PTSD的核心癥狀可以簡述為警覺性增高、闖人性再體驗及反應麻木;PTSD可以遷延時久甚至終身難愈。目前，有關PTSD的診斷多集中在問卷調查，心理咨詢等方面，對其的**也大多采用心理**和針對神經(jīng)生理異常的****。而對PTSD發(fā)生、發(fā)展的機制，及其通用性**手段，尚缺乏深人研究。有關PTSD動物模型方面的研究也比較欠缺，直接影響到機制研究和**手段的臨床前評估。因此，制造合適的PTSD實驗動物模型，并對該實驗動物模型進行廣泛細致深人的行為學、生理學和病理學研究，有十分重要的意義【1】?，F(xiàn)將近年來有關PTSD的動物模型的研究進展綜述于下，其中列舉國內外學者提出的和使用過的一些動物PTSD模型的制備及其特點。
一，建立動物模型的必要性
建立理想動物模型具有以下優(yōu)勢：（一）能夠隨病程的發(fā)展過程進行跟蹤觀察，在發(fā)病后的不同時間，地點，進行研究；（二）可以直接從腦室和腦組織中采集標本，直接檢測發(fā)病過程中的某些生化物質的動態(tài)改變及神經(jīng)生理學上的異常變化。（三）可以研究癥狀學與某些生化物質異常改變的相關性；（四）可以在動物模型上檢驗****的效果和探索新藥的應用研究【2】。
二，建立動物模型的一些要求
理想的PTSD動物模型應該具備以下特征【3，4】：（一）短暫的應激原可以誘導PTSD生物和行為后遺癥。（二）應激原可在劑量依賴行為中誘導PTSD樣癥狀。（三）應激原可誘導隨著傳代可持續(xù)或變得更加顯著生物學變化。（四）應激原可誘導具有雙向表達潛能的生物行為學改變。（五）對于應激原反應的個體差異可以通過實驗和遺傳學的功能表現(xiàn)，也可以通過兩者之間的相互作用表現(xiàn)。（六）具有合理的理論基礎，對于**反應的預測性【5】 。
三，實驗動物PTSD模型制備
（一）強迫游泳試驗（Forcingswimming）動物模型
*早是由Porsolt等制造的。強迫游泳是實際的生命威脅狀況，用來模擬突然的短暫的創(chuàng)傷經(jīng)歷。作為對應激產(chǎn)生急性和慢性反應的模型有很多特性：1，它比一些電刺激更自然，也代表窒息的*初恐怖。2，MORRIS水復雜記憶任務代表了盒內再創(chuàng)傷，因此對于動物研究很重要【6】。目前，可改進這種模型建立單一長期應激（SPS）模型：鼠被限制2個小時，然后立即強制在24℃水中游泳20分鐘。強制性游泳每次6只在一個18加侖塑料桶中（55.6cm直徑，45.4cm高），從底部算注入2/3的水。經(jīng)過15分鐘的恢復，動物被給予乙醚使其處于失去意識狀態(tài)，在它們的籠子中不經(jīng)任何打擾持續(xù)7天。在以前的研究中不經(jīng)打擾的期間對于復制產(chǎn)生PTSD樣癥狀的條件是十分必要【7】。
（二）加強捕食應激(predator exposure )動物模型
Blanchard et al (1990, 1990b, 1998,1993), Griebel et al (1995a,b), Rodgers et al (1990), 和 Shepherd etal(1992)是*先檢查野生和家養(yǎng)鼠對貓科捕食者的反應的研究者。短暫的暴露于貓或貓的氣味中可以在威脅解除多個小時后仍可使挖穴的防御行為增強。捕食者刺激對一個動物的生存是生態(tài)相關的，因此，所導致的反應與在自然條件下產(chǎn)生的是相似的【6】。王慶松等還將Wistar大鼠與貓接觸,又稱加強捕食應激,并觀察嚴重心理應激對大鼠的行為及空間學習記憶能力的影響,成功誘發(fā)了實驗動物較長時間的與PTSD臨床表現(xiàn)相似的精神、行為障礙表現(xiàn),并認為海馬等中皮質邊緣區(qū)神經(jīng)元在PTSD的發(fā)**展中可能有重要意義。這顯示模型具有與PTSD相似的致病因素和過程，誘發(fā)效應持久【8】。
（三）采用電擊加幽閉制作大鼠PTSD實驗動物模型
大鼠置于密閉不透光小盒子中，盒子下部為可通過電流的不銹鋼柵欄，大鼠處于無法逃避足部受到持續(xù)電流刺激的狀態(tài)，刺激電流強度8mA。刺激間隔隨機，每次刺激30 min。上下午各1次 間隔不少于4h。連續(xù)3d.大鼠在活動受限、密閉不透光的小紙盒內出現(xiàn)焦躁不安的情況，同時給予隨機間隔的電刺激，大鼠出現(xiàn)撕咬、凄叫等行為學表現(xiàn)。反復進行上述應激刺激，可以在較短時間(3d)內制備與正常對照組相比行為學改變比較顯著的大鼠PTSD實驗動物模型。在制備大鼠PTSD幽閉+電擊模型中，要特別注意電擊量的大小，經(jīng)過反復實驗，作者選擇8mA作為刺激電流盈，較一般刺激電流大，可以造成實驗大鼠的痛苦不安，但又未達到傷害實驗動物軀體的程度。此外，刺激間隔隨機化可以使實驗動物不能對下一次的傷害刺激產(chǎn)生心理準備，作者考慮，此舉可以加大實驗動物的驚恐程度，這與PTSD臨床發(fā)生有類似之處【9】。
此外，也有用電擊或電擊結合噪聲信號作為條件刺激，使應激心理成分大大增加，易化動物的心理反應。心理上的改變進一步影響生理功能，引起以交感神經(jīng)腎上腺系統(tǒng)為中心的一系列反應[10]。
（四）大鼠海馬驚厥閾下電刺激動物模型
海馬結構屬古皮質,是邊緣系統(tǒng)的重要組成部分;海馬與丘腦前核群、板內核群、下丘腦、**丘腦束、扣帶等組成的環(huán)路是調節(jié)行為、學習和記憶、情緒反應的重要神經(jīng)解剖學基礎【12】。為此 ,本模型用6~7周齡雄性Wistar大鼠，以海馬 CA1區(qū)為誘發(fā)部位 ,通過重復電刺激。一方面要求所施電刺激既可誘發(fā)海馬 AD,以*大限度地引發(fā)實驗動物情感行為異常;同時又使其持續(xù)時間限制在 10s內,以盡可能減少實驗中可能出現(xiàn)的驚厥行為及其它影響因素。另一方面 ,一定數(shù)量的電刺激累積對產(chǎn)生明顯、持續(xù)的情感行為障礙至關重要。因此,通過對電刺激波寬、頻率、串長、強度、刺激間隔時間以及刺激總次數(shù)進行相應調整 ,*后確立了符合本實驗要求的電刺激參數(shù),成功誘發(fā)了實驗動物明顯的、較長時程的活動習性改變、警覺水平過高、驚恐行為、環(huán)境適應能力下降、躲藏逃避反應等多種與PTSD相似的精神、行為障礙表現(xiàn)。顯示該模型穩(wěn)定性好、誘發(fā)率高、效應持久、對動物損害小、可基本再現(xiàn)PTSD主要臨床表現(xiàn)【11】。
（五）1.03g鋼珠標準致傷模型
成年健康家犬16只，雌雄不拘，體重10.5kg-14.0kg。傷前隨機分為對照組（4只），低速組（6只），高速組（6只）。3%****鈉靜脈麻醉。1.03g銅珠室內靶道致傷，低高速組撞擊速度分別為625m/s,1368m/s。瞄準點在犬雙后肢大腿肌肉豐滿處，盡量避免傷及股骨、大血管及神經(jīng)干。傷后局部加壓包扎止血。鑒于創(chuàng)傷反應性神經(jīng)、精神異常等CNS反應現(xiàn)象的原因尚不確定【13】。此模型創(chuàng)傷效應較穩(wěn)定，兩種致傷速度產(chǎn)生兩種不同強度的應激模型，以次探索PTSD早期CNS應激損傷的某些內在聯(lián)系及病理生理基礎【14】。
（六）時間依賴的致敏（time dependent sensitization,TDS）模型
PTSD的動物型已利用強烈的應激原，產(chǎn)生厭惡的挑戰(zhàn)和創(chuàng)傷事件的處境提醒來模擬可以再PTSD患者身上看到的對于行為，自主神經(jīng)和**反應的長期效應。其中關鍵重要的是應激調節(jié)回路的激活高度依賴于應激原應用的類型。而且，對創(chuàng)傷的多重暴露現(xiàn)在正被逐漸認為是預測發(fā)病和障礙嚴重性的關鍵。在目前的研究中，我們應用時間依賴的致敏（timedependentsensitization,TDS）模型，采用連續(xù)的暴露于自體感覺應激原（限制器），一種不可逃避的或心理上的應激原（強迫游泳），接著一個復雜的應激刺激由暴露在氟烷中誘發(fā)。這些在一起組成了急性應激原，在7天以后重新暴露于游泳應激中。TDS是一種有用的行為模式，它使在PTSD中關鍵行為和***改變相互關聯(lián)更緊密，除了顯著的腎上腺皮質功能減退，過度驚恐反應和認識力下降。此外，它同5-羥色胺能****PTSD的臨床效果一致，還能誘導不同5-羥色胺能受體先天性缺陷在海馬和額皮質（FC），同時伴隨的生物行為的改變被氟西?。╢luoxetine）阻斷。模型的原理是重復的暴露于應激在對于后來的應激的異常反應的發(fā)展中起到關鍵作用，對于PTSD的發(fā)展也一樣【15】。
四，展望
利用實驗動物模型對心理應激機制及其對人體**和神經(jīng)***【16】、對學習記憶及對各類心身**發(fā)病的影響進行研究,已成為公認。在實驗動物的選擇上,目前在醫(yī)學心理學研究中常被選用制作模型的動物主要有小鼠、大鼠、猴等,其中又以Wistar大鼠、SD(Sprague-Dawley)大鼠為主。這是因為大鼠行為表現(xiàn)多樣,情緒反應靈敏,適應環(huán)境能力強,可人為喚起或控制其動、視、觸、嗅等感覺,神經(jīng)系統(tǒng)反應方面與人有一定相似,從而適宜作為行為學及行為異常的研究【17】。綜上可見，PTSD動物模型已建立多種，每一種模型均不能完全模擬臨床PTSD的癥狀、病理過程。在實驗中采用何種模型，可根據(jù)研究目的選擇適當方法制造PTSD動物模型。實驗動物模型的開發(fā)、建立和應用在一定程度上影響PTSD成果的確立和水平的高低【18】,我們相信,隨著技術水平的發(fā)展，實驗動物模型也更理想，更加達到量化標準。
